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多肽直播第16期|泛素连接酶RNF167和去泛素化酶STAMBPL1调控mTORC1活性的研究
2023-06-09
报告时间及主题
主题:泛素连接酶RNF167和去泛素化酶STAMBPL1调控mTORC1活性的研究
汪冬,以第一作者于Molecular Cell期刊发表科研论文并接受编辑采访,以共同第一作者于Advanced Function Materials发表科研论文,合作论文发表在Nature、Cell Research等期刊上。
2014-2018年:本科,华东师范大学,生命科学学院;
2018-2023年:博士,北京大学,未来技术学院,刘颖课题组。
细胞需要精确感知外界营养物质含量以改变自身代谢进程,从而调整细胞生长状态。mTORC1复合物作为关键的营养物质感受调节器,当营养物质充足时,mTORC1信号通路活化,促进合成代谢,而营养物质匮乏时,mTORC1被抑制,抑制合成代谢,进而减缓细胞生长。氨基酸作为关键的蛋白质合成元件,一般认为能够通过结合直接的感受蛋白(氨基酸受体)被细胞感知,从而将信号传递给mTORC1。亮氨酸作为mTORC1激活所必须的氨基酸,其受体蛋白Sestrin2在此前被报道对于mTORC1的活化至关重要,然而亮氨酸如何通过结合Sestrin2从而影响下游生物学进程却并不清楚。
本研究发现亮氨酸感受蛋白Sestrin2在缺乏氨基酸时,会发生K63类型的多聚泛素化修饰。通过进一步筛选,研究人员确定了泛素连接酶RNF167和去泛素化酶STAMBPL1参与调控Sestrin2泛素化修饰,而亮氨酸的结合与否直接决定Sestrin2与RNF167及STAMBPL1的结合程度,进而使Sestrin2能够发生响应于亮氨酸含量变化的泛素化修饰程度改变。Sestrin2泛素化修饰能够促进其与GATOR2复合物的结合,从而影响mTORC1活性。通过生物信息学分析和建立裸鼠皮下瘤模型,研究人员证明了该机制在结直肠癌发生发展过程中的重要作用。基于该机制,研究人员设计了多肽类药物,并初步展现了良好的抑癌效应,将来有望成为治疗结直肠癌的新方法。

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